MM3122: Kandidà mpitarika ho an'ny fanafody Antiviral Novel miady amin'ny COVID-19

TMPRSS2 dia lasibatra zava-mahadomelina manan-danja amin'ny famolavolana fanafody miady amin'ny otrikaretina COVID-19. MM3122 dia mpirotsaka hofidiana izay naneho vokatra tsara amin'ny vitro sy amin'ny biby.  

Hunt dia mandeha amin'ny fitadiavana tantara anti-niparitaka be zava-mahadomelina miady amin'ny COVID-19, aretina niteraka korontana tao anatin'ny 2 taona lasa ary nampidina ny toekaren'ny firenena maro eran-tany. Ny ACE2 receptor sy ny karazana 2 transmembrane serine protease (TMPRSS2) dia samy maneho ny tanjona tsara indrindra amin'ny fikarohana zava-mahadomelina satria samy manamora ny fidiran'ny viriosy ao amin'ny sela epithelial lung.¹. Ny domain-binding domain (RBD) an'ny SARS-CoV-2 Ny viriosy dia miraikitra amin'ny mpandray ny ACE2 ary ny proteinina TMPRSS2 dia manampy amin'ny famongorana ny proteinina spike (S) amin'ny viriosy, ka manomboka ny fidiran'ny viriosy ary manampy amin'ny fandosirana ny hery fiarovana.². Ity lahatsoratra famerenana ity dia hifantoka amin'ny anjara asa sy ny fanehoana ny TMPRSS2 amin'ny mponina ary ny antony mahatonga azy io ho tanjona ara-pahasalamana manintona amin'ny fampivoarana ny inhibitors sy ny fampandrosoana ny MM3122.³, tantara iray zava-mahadomelina izay miasa toy ny TMPRSS2 inhibitor. 

Ny TMPRSS2 dia an'ny fianakavian'ny serine protease ary tompon'andraikitra amin'ny fizotran'ny pathological sy ara-batana izay mitranga ao amin'ny vatan'olombelona. Ny TMPRSS2 dia manapaka sy manetsika ny proteinina SARS-CoV-2 Spike mandritra ny fifangaroan'ny membrane, ka mampitombo ny fidiran'ny viriosy ao amin'ny sela mpampiantrano. Ny fikarohana dia nampifandray ny fahasamihafana ara-pananahana, ny fahasamihafan'ny lahy sy ny vavy ary ny fomba fanehoana ny TMPRSS2 miaraka amin'ny fahatsapana sy ny hamafin'ny aretina. Covid-19 aretina. Naseho fa ny hetsika TMPRSS2 dia ambony kokoa amin'ny mponina italiana noho ny mpiara-miasa any Azia Atsinanana sy Eoropeana izay nitarika ny fahafatesana sy ny hamafin'ny aretina COVID-19 tany Italia.⁴. Ho fanampin'izay, mitombo ny fanehoana ny TMPRSS2 amin'ny taona izay mahatonga ny zokiolona ho mora voan'ny COVID-19.⁵. Ny fandinihana iray hafa dia naneho fa ny haavon'ny testosterone avo kokoa dia mifandray amin'ny fitenenana TMPRSS2¹, ka mahatonga ny lehilahy ho mora voan'ny COVID-19 raha oharina amin'ny vehivavy amin'ny sokajin-taona be taona. Ny fanehoana avo kokoa ny TMPRSS2 dia voarohirohy amin'ny fivoaran'ny homamiadan'ny prostaty amin'ny lehilahy⁶. 

Ny fampandrosoana ny MM3122 dia mifototra amin'ny rational structural mifototra zava-mahadomelina famolavolana. Ity dia an'ny kilasin'ny fitambarana fantatra amin'ny anarana hoe ketobenzothiazoles, izay miavaka ara-drafitra ary mampiseho hetsika mihatsara kokoa noho ireo inhibitors fantatra efa misy toa ny Camostat sy Nafamostat. MM3122 dia manana IC₅₀ (fihenan'ny antsasany ambony indrindra) amin'ny 340 pM (picomolar) manohitra ny proteinina TMPRSS2 recombinant, ary ny EC₅₀ amin'ny 74 nM amin'ny fanakanana ny fiantraikan'ny cytopathic ateraky ny virosy SARS-CoV-2 ao amin'ny sela Calu-3³. Miorina amin'ny fandalinana ny totozy, MM3122 dia mampiseho fahatoniana metabolika tsara sy fiarovana ary manana ny antsasaky ny androm-piainan'ny 8.6 h amin'ny plasma ary 7.5 h ao amin'ny tavy havokavoka. Ireo toetra ireo, miaraka amin'ny fahombiazany in vitro, dia mahatonga ny MM3122 ho kandidà mety ho an'ny fanampiny in vivo fanombanana, ka mitarika ho amin'ny fanafody mampanantena fitsaboana ny COVID-19. 

***

References:   

1. Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Fahasamihafana ara-pananahana amin'ny COVID-19: famerenana rafitra momba ny porofo ankehitriny. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8. 

2. Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Mekanisma fidirana sela amin'ny SARS-CoV-2. Proceedings of the National Academy of Sciences May 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117. 

3. Mahoney M. de Al 2021. Kilasy vaovao misy inhibitor TMPRSS2 dia manakana ny fidiran'ny viriosy SARS-CoV-2 sy MERS-CoV ary miaro ny selan'ny havokavoka epithelial olombelona. PNAS Oktobra 26, 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118 

4. Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Role of Genetic Variants and Gene Expression in the Susceptibility and Severity of COVID-19.  Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129 

5. Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Ny fahasamihafan'ny taona sy ny lahy sy ny vavy amin'ny fanehoana ACE2 sy TMPRSS2 amin'ny sela epithelial am-bava. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4 

6. Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "Famerenana momba ny fanehoana, ny anjara asan'ny pathological ary ny fanakanana ny TMPRSS2, ny Protease Serine tompon'andraikitra amin'ny fampahavitrihana proteinina spike SARS-CoV-2", Scientifica, vol. . 2021, Andininy ID 2706789, pejy 9, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789 

***